Alendronsäure: Formel, Struktur, Eigenschaften und Verwendung

Alendronsäure ist eine organische Verbindung, die zur Klassifikation der Bisphosphonate gehört, insbesondere der der zweiten Generation; Dies sind diejenigen, die Stickstoffatome enthalten. Diese Verbindung sowie der Rest der Bisphosphonate weisen eine hohe strukturelle Analogie zu anorganischem Pyrophosphat (PPi) auf.

Anorganisches Pyrophosphat ist das Produkt vieler synthetischer Reaktionen im Körper. Es wird in vielen Geweben des Körpers gespeichert, und es wurde festgestellt, dass sein Einbau in Knochen seine Verkalkung und Mineralisierung reguliert. Alendronsäure, wie PPi und Bisphosphonate, hat eine hohe Affinität für Hydroxyapatitkristalle in Knochen.

Aus diesem Grund ist es als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, darunter Osteoporose, vorgesehen. Auf dem Pharmamarkt wird unter dem Handelsnamen Fosamax in seiner ionischen Form (Alendronat-Natrium-Trihydrat) allein oder in Kombination mit Vitamin D erhalten.

Die vorherrschenden Darreichungsformen sind Tabletten und Dragees. Es wird durch Erhitzen von GABA (4-Aminobuttersäure) mit orthophosphoriger Säure (H 3 PO 3 ) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre synthetisiert. Dann wird Phosphortrichlorid (PCl 3 ) zugegeben.

Nach den Schritten der Wasseraggregation, Verfärbung der Lösung mit Holzkohle und Verdünnung in Methanol wird die feste Alendronsäure erhalten. Schließlich wird die Säure mit NaOH neutralisiert, um Alendronat-Natrium zu erhalten.

Formula

Die kondensierte Molekülformel von Alendronsäure ist C 4 H 13 NO 7 P 2 . Die einzige Information, die daraus extrahiert werden kann, ist das Molekulargewicht der Verbindung und die Anzahl der Ungesättigtheiten.

Obligatorisch ist die Molekülstruktur notwendig, um ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften daraus abzuleiten.

Struktur

Die Molekülstruktur von Alendronat ist im oberen Bild dargestellt. Die roten Kugeln entsprechen den Sauerstoffatomen, die Senfkugeln den Phosphoratomen, die grauen Kugeln den Kohlenstoffatomen, die weißen Kugeln den Wasserstoffatomen und die blauen Kugeln dem Stickstoff.

Die Struktur kann einem zickzackförmigen Buchstaben T gleichgesetzt werden, wobei sein Dach der Schlüssel ist, warum die Verbindung als Bisphosphonat angesehen wird. Das PPi (O 3 P O PO 3 ) ist analog zum molekularen Dach des T (O 3 P C (OH) PO 3 ), mit dem einzigen Unterschied, dass das Zentralatom die Phosphatgruppen für das bindet Bisphosphonate sind Bisphosphonkohlenstoffe.

Dieser Kohlenstoff ist wiederum an eine Hydroxylgruppe (-OH) gebunden. Aus diesem Kohlenstoff entsteht eine Alkylkette aus drei Methyleneinheiten (-CH2 =), die mit einer Aminogruppe (= NH2) endet.

Es ist die Aminogruppe oder ein beliebiger Substituent mit einem Stickstoffatom, die für dieses Bisphosphonat der zweiten oder dritten Generation verantwortlich ist.

In Alendronat wurden alle sauren Wasserstoffatome (H +) in das Medium gegeben. Jede Phosphatgruppe setzt zwei H + frei, und da es zwei Gruppen gibt, gibt es insgesamt vier H +, die die Säure freisetzen können; Aus diesem Grund hat es vier Säurekonstanten (pka 1, pka 2, pka 3 und pka 4 ).

Molekulare Dynamik

Die Alkylkette kann ihre einfachen Bindungen drehen und dem Molekül Flexibilität und Dynamik verleihen. Die Aminogruppe kann dasselbe in geringerem Maße tun. Die Phosphatgruppen können jedoch nur die CC- Bindung drehen (wie zwei rotierende Pyramiden).

Andererseits sind diese "rotierenden Pyramiden" Akzeptoren von Wasserstoffbrücken, und wenn sie mit einer anderen Spezies oder Moleküloberfläche interagieren, die diese Wasserstoffe liefert, verlangsamen sie sich und bewirken, dass die Alendronsäure hartnäckig verankert. Auch elektrostatische Wechselwirkungen (beispielsweise durch Ca2 + -Ionen hervorgerufen) haben diesen Effekt.

Währenddessen bewegt sich der Rest des T weiter. Die noch freie Aminogruppe interagiert mit der sie umgebenden Umgebung.

Eigenschaften

Alendronsäure ist ein weißer Feststoff, der bei 234 ° C schmilzt und sich dann bei 235 ° C zersetzt.

Es ist sehr schlecht wasserlöslich (1 mg / l) und hat ein Molekulargewicht von ca. 149 g / mol. Diese Löslichkeit nimmt zu, wenn es in seiner ionischen Form Alendronat ist.

Es ist eine Verbindung mit großem hydrophilen Charakter, daher ist es in organischen Lösungsmitteln unlöslich.

Verwendet

Es hat Anwendungen in der Pharmaindustrie. Auf dem Markt ist es unter den Bezeichnungen Binosto (70 mg Brausetabletten) und Fosamax (10 mg Tabletten und 70 mg Tabletten, die einmal wöchentlich verabreicht werden) erhältlich.

Als nicht-hormonelles Medikament hilft es bei der Bekämpfung der Osteoporose bei Frauen in den Wechseljahren. Bei Männern wirkt es auf Morbus Paget, Hypokalzämie, Brustkrebs, Prostatakrebs und andere mit Knochen verbundene Krankheiten. Dies verringert das Risiko möglicher Frakturen, insbesondere der Hüften, Handgelenke und der Wirbelsäule.

Durch seine hohe Selektivität gegenüber den Knochen kann der Verbrauch seiner Dosen reduziert werden. Aus diesem Grund müssen Patienten kaum wöchentlich eine Tablette einnehmen.

Wirkmechanismus

Alendronsäure ist an der Oberfläche der Hydroxyapatitkristalle verankert, aus denen die Knochen bestehen. Die OH-Gruppe des biphosphonischen Kohlenstoffs begünstigt die Wechselwirkungen zwischen Säure und Calcium. Dies tritt bevorzugt unter den Bedingungen des Knochenumbaus auf.

Da die Knochen keine inerten und statischen Strukturen sind, sondern dynamisch, wirkt sich diese Verankerung auf die Zellen der Osteoklasten aus. Diese Zellen führen eine Knochenresorption durch, während Osteoblasten für den Aufbau verantwortlich sind.

Sobald die Säure am Hydroxylapatit verankert ist, hemmt der obere Teil ihrer Struktur - insbesondere die Gruppe -NH 2 - die Aktivität des Enzyms Farnesylpyrophosphat-Synthetase.

Dieses Enzym reguliert den Syntheseweg von Mevalonsäure und beeinflusst folglich direkt die Biosynthese von Cholesterin, anderen Sterinen und Isoprenoidlipiden.

Wenn die Biosynthese von Lipiden verändert wird, wird auch die Prenylierung der Proteine ​​gehemmt, so dass sie ohne die Produktion von Lipidproteinen, die für die Erneuerung der Osteoklastenfunktionen notwendig sind, sterben (Osteoklastenapoptose).

Infolgedessen nimmt die osteoklastische Aktivität ab und Osteoblasten können den Knochenaufbau beeinflussen, ihn stärken und seine Dichte erhöhen.

Alendronsäure-Derivate

Um ein Derivat zu erhalten, ist es wesentlich, die Molekülstruktur der Verbindung durch eine Reihe chemischer Reaktionen zu modifizieren. Im Falle von Alendronsäure sind nur die Modifikationen der -NH 2 - und -OH-Gruppen (des Biphosphonenkohlenstoffs) möglich.

Welche Modifikationen? Alles hängt von den Synthesebedingungen, der Verfügbarkeit der Reagenzien, der Skalierung, den Ausbeuten und vielen anderen Variablen ab.

Beispielsweise kann eines der Wasserstoffe durch eine Gruppe R = C = O substituiert sein, wodurch neue strukturelle, chemische und physikalische Eigenschaften in den Derivaten erzeugt werden.

Das Ziel solcher Derivate ist jedoch nichts anderes als die Gewinnung einer Verbindung mit besserer pharmazeutischer Aktivität, die darüber hinaus für diejenigen, die das Arzneimittel konsumieren, geringfügige Folgen oder unerwünschte Nebenwirkungen aufweist